近日，有机化学领域权威期刊 《Advanced Synthesis & Catalysis》 （IF = 5.837）报道了金沙官网“小分子天然药物” 团队的研究成果“Rhodium-Catalyzed Direct Arylation of Furopyridine: Synthesis and the Cardiac Effects of Dictamnine Derivatives”。本研究在国家自然科学基金（31870329）和美国国家科学基金（CHE-1902509）的资助下完成。金沙官网硕士研究生杜宇凤为第一作者，硕士研究生黄林玉参与了部分工作，黄帅副教授、高峰教授和美国宾夕法尼亚大学化学系Patrick J. Walsh教授为共同通讯作者。
活性天然小分子化合物是药物研发的重要来源，对活性天然小分子化合物进行结构修饰及衍生，能够获得大量可用于活性筛选的天然小分子化合物类似物，进而增大发现活性更优、副作用更少的药物先导化合物的几率。在传统药物研发领域，对药物进行结构改造和优化往往从中间体的修饰开始，步骤冗长，耗时久，经济性差。因此，寻找一种可以直接对复杂天然产物进行选择性修饰的方法，在药物研发领域具有重要意义。高峰教授提出，找到一种具有普适性的方法学，应用于复杂小分子药物及活性天然产物系统性结构修饰中，通过化学选择性的一步反应，简洁高效完成系列衍生物的合成，用于活性评价及构效关系研究。
长期以来，我们团队对过渡金属催化的 C-H芳基化反应过程很感兴趣。呋喃[2,3-b]吡啶是天然产物和药物中重要的杂环支架，如白鲜碱、崖椒碱、吴萸春碱及茵芋碱等。本工作首次报道了金属铑和氮杂环卡宾配体催化呋喃[2,3-b]吡啶2位芳基化的方法学研究，合成得到15个呋喃[2,3-b]吡啶2位芳基化衍生物，并简单探讨了其反应机理。值得指出的是，该反应体系具有极好的化学选择性和官能团耐受性。
同时，我们自行设计路线六步合成了天然呋喃喹啉类生物碱白鲜碱，并将上述方法学直接应用于天然产物白鲜碱的结构修饰，以一步反应，系统性合成了23个白鲜碱2位芳基化衍生物。生物活性研究表明，具有3-三氟甲基取代的类似物17v，其对离体蛙心的强心活性比母体化合物白鲜碱更优。同时，初步的机制研究发现，17v的强心作用可能与肾上腺素α受体、M受体和钙通道有关。
该研究不仅发现了具有广泛应用的方法学，更是首次采用Late-stage Functionalization策略，将金属催化的C-H功能化反应应用于天然产物的系统性结构修饰中，为复杂活性天然产物的结构修饰构效关系研究提供了新思路。
论文链接：https://doi.org/10.1002/adsc.202101421
